노벨 생리의학상 조사
l 산소 이용에 대한 조절기전
2019년 노벨 생리의학상 3인 공동 수상 - 윌리엄 케일린 (미국 하버드대 의대 교수), 피터 래드클래프 (영국 옥스포드대 의대 교수), 그레그 세멘자 (미국 존스 홉킨스대 의대 교수)
먼저 노벨상을 수여하는 노벨 위원회에서 발표한 이 세 학자의 수상 사유는 다음과 같다.
“동물은 섭취한 음식을 생존에 필요한 유용한 에너지로 바꾸기 위하여 산소를 필요로 한다. 동물 세포에 있어서 산소의 중요성은 자명하였으나 세포가 산소 농도의 변화가 있을 때 어떻게 적응하는지에 관해서는 여러 세기동안 비밀에 부쳐져 있었다.
위 3명의 학자들은 어떻게 세포가 산소 농도의 변화를 감지하고 이에 따른 변화를 찾아냈다. 이들은 변화하는 산소농도 수준에 반응하여 세포가 유전자 활성을 조절할 수 있는 분자기구를 확인했다.
올해(2019년)의 노벨 생리의학상 수상자들은 생명에 있어서 가장 필수적이라고 여겨지는 산소와 관련된 적응과정을 밝혀냈다. 이들은 산소농도 수준이 세포의 대사과정과 생리적인 기능에 있어서 어떻게 영향을 미치는지에 대한 이해의 토대를 확립하였다. 위의 발견은 인류가 빈혈, 암, 그리고 다른 많은 질병과의 싸움에서 사용할 수 있는 다양한 방법들을 찾아낼 수 있는 길을 열어주었다.”1
이에 대해 학부생이 이해한 바에 따라 풀어서 설명하자면 다음과 같다.
산소 호흡은 동물에게 필수적이고, 생존과 번식 등 모든 활동에 필요한 대부분의 에너지를 제공하는 메커니즘이다. 동물은 조직과 세포의 원활한 산소 공급을 위하여 혈액의 산소 수준을 파악하고 호흡 수준을 조절할 수 있는 기전을 발달시켰다. 이 뿐만 아니라 또 하나의 생리적인 반응이 존재하는데, EPO라는 적혈구 생성 증가 호르몬이 저산소증에 대응하는 것이다. EPO가 증가할 경우 적혈구 생성 증가되는 것은 이미 알려져 있지만, 그 과정 자체가 산소 농도의 수준에 따라 어떻게 제어되는지에 대한 메커니즘은 알려져 있지 않았다.1
수상자 중 그렉 세멘자 교수는 EPO를 만드는 유전자 주변에 있는 특정 DNA 분절이 관여한다는 것을 밝혀내었고, 간세포를 배양하여 특정 DNA 분절에 산소농도에 따라 특이적으로 결합하는 전사인자인 HIF(저산소증 유발인자)를 발견했다. 래드클리프 교수 또한 산소 농도에 따른 EPO를 만드는 유전자의 발현에 대하여 연구하였고, 결과적으로 두 연구팀은 EPO가 생성되는 신장 뿐 만 아니라 모든 조직에 이러한 메커니즘이 존재하는 것을 확인하였다. 이는 서로의 연구에 시너지가 되어 산소에 반응하는 세포에는 어떤 요소가 존재하는지, 구체적인 메커니즘은 어떻게 작동하는지 등에 대해 밝히는데 도움이 되었다.2
산소 농도가 정상적일때에는 HIF-1α가 세포 내에서 매우 적게 존재하지만 산소 농도가 낮아지면 HIF-1α의 개수가 증가하고 전사인자로 작용할 수 있게 되어 EPO유전자의 발현을 돕는다. 그렇다면 HIF-1α가 정상 농도의 산소에서는 적게 존재해야 하는데, 이는 빠른 분해를 통해 적은 개수를 유지할 수 있게 된다. 이렇게 빠르게 분해되기 위해서는 프로테아좀이 HIF-1α를 분해해야하고, 그러기 위해선 유비퀴틴이 단백질에 결합하여 프로테아좀이 인식할 수 있도록 해야했다. 여태까지 유비퀴틴이 어떻게 산소 농도에 따라서 HIF-1α에 다르게 작용하는지는 미지수였다. 이에 대한 답을 찾은 것이 3명의 수상자들이다.1
세멘자 교수와 래드클리프 교수는 EPO 유전자 조절 기작을 찾아내었고, 케일린 교수는 유전 질환 중 하나인 VHL병을 연구하고 있었다. 케일린 교수는 유전 질환이 특정 암의 유병률을 심각하게 높인다는 것, VHL유전자 돌연변이가 일어나 유전 질환의 형질이 생긴다는 것, VHL 유전자가 Tumor Suppressor Gene의 역할을 한다는 것, 그리고 핵심적으로 VHL 유전자 돌연변이가 일어난 암을 이용한 실험에서 VHL 유전자가 산소결핍에 대한 반응을 조절하는데 관여한다는 것을 밝혀낸다. 이후 추가적인 연구를 통해 VHL이 앞 문단에서 말했던 HIF-1α에 유비퀴틴을 표지하는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.2
케일린 교수와 래드클리프 교수는 이후 hydroxy기 2개가 붙어 HIF-1α와 VHL이 산소 농도가 높을 경우 분해된다는 것과, 산소 농도가 충분하지 않을 경우 hydroxy기가 붙지 못해 전사인자로 작용하고, ARNT라는 다른 전사인자와 결합하여 EPO유전자의 발현을 돕는 HRE라는 특정 부분에 붙는 것을 밝혀내었다.2
산소 감지 과정과 조절 메커니즘에 대한 이해는 우리를 고통스럽게 하는 많은 질병에 대한 또 다른 돌파구를 제시해준다. 산소 조절 메커니즘이 상세하게 밝혀졌기에, 각 요소에 작용하는 antagonist나 agonist의 적절한 이용을 통해 빈혈이나 암 및 여타 질병에 크게 관여할 수 있을 것으로 예상된다.
l 억제성 면역을 활용한 암치료법의 이론과 실제
2018년 노벨 생리의학상 2인 공동 수상 – 혼조 다스쿠 (일본 도쿄대 의대 교수), 제임스 p. 앨리슨 (미국 텍사스 주립대 면역학과 교수)
먼저 노벨상을 수여하는 노벨 위원회에서 발표한 이 두 학자의 수상 사유는 다음과 같다.
“매년 수백만 명의 생명을 앗아가는 악성 종양은 인류의 안녕을 위협하는 가장 큰 요인이다. 올해(2018년)의 노벨생리학상 수상자들은 인체의 면역체계가 보유한 종양공격 능력을 자극함으로써, 혁신적인 악성 종양 치료 방법의 가능성을 제시하였다.
제임스 P. 앨리슨은 우리 몸의 면역체계에 제동을 거는 단백질을 연구했다. 먼저, 제동을 풀 경우 우리 몸의 면역계가 활발하게 악성 종양을 공격할 수 있음을 알게 되었다. 그는 이러한 개념을 완전히 새로운 종양 치료 방법으로 발전시켰다.
동시에 혼조 타스쿠는 면역세포에서 알려지지 않은 단백질을 발견한 후 그 기능을 면밀히 조사했다. 그리하여 그 단백질 역시 우리 몸의 면역체계를 제동거는 것을 발견했지만, 앨리슨이 연구한 단백질과 작용 메커니즘이 다르다는 사실을 발견했다. 혼조 교수의 발견에 기반한 치료법은 암과 싸우는 데 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다.
앨리슨 교수와 혼조 교수는 면역 체계의 제동을 풀고 서로 다른 방법을 암 치료에 사용하는 방법을 각각 증명했다. 두 수상자의 중대한 발견은 암 치료법의 새로운 경지를 개척한 것으로 평가받아 마땅하다.”1
이에 대해 학부생이 이해한 바에 따라 풀어서 설명하자면 다음과 같다.
먼저 암에 의한 죽음은 심혈관질환에 이어 인류의 2번째 사망원인이다. 이러한 암은 비정상적인 세포들이 check point에서 멈추지 않고 끊임없이 증식하고, metastasis를 통해 전신에 퍼져 결국은 다발성 장기 부전으로 인하여 사망하게 만드는 난치병이다. 이러한 암을 치료하기 위하여 인류는 수술, 방사선 치료, 약물 치료 등 여러가지 방법을 개발해왔다. 하지만 암 종류가 다양하고 각자의 특성이 다르기 때문에 동일한 방식을 천편일률적으로 적용할 수 없다.
물리적인 암 치료법이 아닌 생리학적인 메커니즘을 이용하여 암세포를 사멸시키는 방식 또한 꾸준히 발전되어왔다. 화학 항암제라고 불리는 초기의 1세대 항암제는 cell cycle에 관여하여 암세포의 증식과 생장을 억제하는 방식으로 작용하여 암세포를 사멸시켰으나, 정상세포까지 사멸시키는 단점이 있었다. 정상세포의 사멸을 최소화 하고자 개발된 표적 항암제라고 하는 2세대 항암제는 상대적으로 정상세포의 사멸은 거의 없애고 암세포에만 특이적으로 작용하는 특성을 지닌다. 하지만 이 또한 치료 가능한 암의 종류가 한정적이고 일정기간 이상 약을 사용할 경우 암세포가 회피기전을 생성하여 내성이 생기게 되고 치료효과가 떨어지게 되는 단점이 있다. 이번에 수상자들이 기여한 3세대 항암제인 면역항암제에서는 인체 내부의 면역체계를 통해 암세포를 사멸시키기에 세포들에 약물이 직접적인 작용을 하지 않고, 항체를 이용하기 때문에 신체에 부담이 되는 다른 항암제보다 상대적으로 부작용이 적다.
제임스 앨리슨 교수는 림프구 중 하나인 T 세포의 CTLA-4라는 단백질을 연구하던 도중 CTLA-4가 T 세포가 면역 기능을 수행하는데 필요한 활성 단계에서 필요한 촉진 단백질을 방해하는 저해제 역할을 한다는 것을 발견했다. 그의 연구팀은 CTLA-4에 결합하는 항체(anti-CTLA-4)를 붙여 CTLA-4의 작용을 억제하고, 활성 촉진 단백질이 기능하여 T 세포는 활성화되는 것을 확인하였다.2
연구팀은 이후 동물실험을 진행하였고, 면역체계가 종양을 공격할 수 있도록 하여 암에 걸린 생쥐를 치료하는 성과를 이룬다. 이후 제약회사에서 항암제로 관심을 가지고 있지 않은 상황에서도 지속적인 연구를 통해, 이를 인간의 암에도 적용하는 전략을 세워 2010년의 임상시험에서도 유망한 결과를 냈고, 많은 환자들에서 암의 징후가 완전히 사라지는 효과까지 볼 수 있게 되었다.2
혼조 다스쿠 교수는 비슷하게 T 세포의 단백질을 연구하였으나, 그가 연구한 단백질은 PD-1 단백질이었다. 그는 다년간의 실험을 통해 PD-1은 CTLA-4와 결과적으로 비슷한 면역 체계에 제동을 거는 역할을 한다는 것을 발견하였지만, CTLA-4와 작동 기작은 달랐다.2
이를 이용하여 PD-1을 인간 환자의 치료로 확인하는 추가적인 실험들이 진행되었고, 2012년에 는 임상시험이 진행되었으며, 말기로 여겨지는 전이성 암 환자들까지도 드라마틱한 효과를 보는 등 큰 성공을 하게 된다.2
앞의 두 단백질을 차단하는 것이 효과적이라는 것이 밝혀진 이후, 현재 면역 관문 요법이라고 불리는 치료를 통하여 일부 환자들의 예후를 급격하게 개선시키는 등의 효과를 나타내고 있다. 가끔 심한 부작용이 나타나고 있지만, 대부분은 과도하게 발생된 면역 반응에 의한 부작용이기 때문에 충분한 통제 범위 내에서 환자를 치료할 수 있는 것으로 알려져 있다.2
2가지의 치료법 중, Anti-PD-1를 이용한 면역 관문 요법의 효과가 더욱 우수한 것으로 알려져 있으며, 폐암, 신장암, 악성 림프종, 피부암의 일종인 흑색종 등의 다양한 악성 종양에서 괄목할만한 효과를 내고 있다고 한다.1
2개의 발견을 통해 다양한 단백질들이 표적 단백질로서 가능성을 테스트 받고 있고, 암 치료에 혁명을 가져오게 되었다.[2]
l 유도성 만능줄기세포에서 Yamanaka factor의 역할
2012년 노벨 생리의학상 2인 공동 수상 – 야마나카 신야 (일본 교토대 의대 교수), 존 거든 (영국 케임브릿지대 거든 연구소장)
먼저 노벨상을 수여하는 노벨 위원회에서 발표한 이 두 학자의 수상 사유는 다음과 같다.
“이미 분화되고, 특이적인 기능을 수행하는 세포를 다시 프로그래밍 시켜(역분화 시켜) 신체의 거의 모든 조직으로 분화할 수 있는 가능성을 지닌 분화되지 않은 미성숙한 줄기세포로 바꿀 수 있다는 것을 밝혀낸 2명의 과학자들에게 노벨상을 수여합니다. 그들의 발견은 세포와 유기체가 어떻게 발달하는지에 관한 우리의 지평을 넓혀주었다.
존 거든 교수는 1962년에 세포의 분화가 가역적이라는 것을 밝혀내었다. 고전적인 실험에서, 그는 미성숙한 개구리 수정란 핵을 장세포의 핵으로 바꾸었다. 이렇게 핵이 치환된 수정란은 정상적인 올챙이로 자라났다. 개구리로 자라나기 위한 정보는 개구리의 모든 분화된 세포에도 그대로 존재한다는 것이다.
야마나카 신야 교수는 40년도 더 뒤인 2006년에 이미 분화가 완료된 세포가 다시 역분화되어 얼마나 완벽한 미성숙 줄기세포가 될 수 있을지를 밝혀내었다. 놀랍게도, 정말 몇 가지의 유전자를 발현시키는 것 만으로도, 그는 이미 분화가 완료된 세포가 다시 분화되지 않은 우리 몸의 거의 모든 조직으로 분화할 수 있는 미성숙한 줄기세포로 변화시킬 수 있었다.
이러한 혁신적인 발견은 세포의 발달과 분화에 있어서 우리의 시각을 재정립 할 수 있는 기회를 제공하였다. 우리는 이제 분화가 완료된 성숙한 세포라도 계속 특이적인 기능을 수행하는 분화된 세포로 영원히 존재한다고 정의할 수 없다는 것을 이해한다. 교재는 다시 쓰여야 하고 새로운 연구 분야가 개척되었다. 인간의 세포를 역분화시키는 것을 통해 과학자들은 질병을 연구하고, 이를 진단하고 치료하는데 쓸 수 있는 방법들을 찾을 수 있는 새로운 기회를 얻었다”1
이에 대해 학부생이 이해한 바에 따라 풀어서 설명하자면 다음과 같다.
우리는 모두 1 개의 수정란 세포에서부터 약 10달의 과정을 거쳐 신체 구조의 대부분이 완성된 채로 태어난다. 수정 된 1일 동안 배아는 분화되지 않은 미성숙한 세포로 구성되어 있으며, 각 세포는 우리 몸을 구성하는 특정한 기능을 수행하는 모든 세포로 분화할 수 있다. 수정 이후 시간이 지날 때 마다 미성숙한 세포들은 특정한 기능을 수행하는 세포들로 분화된다. 이전까지는 미성숙한 줄기세포에서 한 번 분화가 일어나 특정한 기능을 수행하는 G0기의 세포가 되면 다시 줄기세포의 단계로 돌아가지 못한다고 생각했다.2
하지만 존 거든 교수의 연구와 야마나카 신야 교수의 연구를 통해 분화된 세포가 줄기세포로 돌아갈 수 있는 가능성이 제시되었으며, 실제로 분화하는 방법이 제시되어 induced Pluripotent stem cell(유도만능줄기세포)로 분화된 세포를 역분화시킬 수 있게 되었다. 이러한 발견은 위에서 말했듯이 다양한 질병의 연구에 특정 세포를 분화시켜 질병 상황에 노출시킨다던지(DA neuron으로 분화시켜 PD 환경 조성 후 세포 관찰 등), 특정 질병이 발생하는 조직에 대한 약의 독성 테스트를 하기 활발하게 활용되고 있다.2
l 현재 말라리아의 전세계 위험성과 artemisinin의 기여도
2015년 노벨 생리의학상 3인 공동 수상 – 윌리엄 캠벨 (미국 드루대 미생물학 박사), 오무라 사토시 (일본 키타사토대 미생물학 박사), 투유유 (중국 의과학연구원 약학 박사)
먼저 노벨상을 수여하는 노벨 위원회에서 발표한 이 세 학자의 수상 사유는 다음과 같다.
“기생충에 의한 질병은 수 천년 동안 인류를 고통스럽게 했고, 전 세계적으로 건강을 위협하는 큰 문제이다. 이는 특히 세계 최빈곤층의 건강에 더 큰 영향을 미치고, 인류의 건강 수준 향상과 복지 확충에 커다란 장애물이기도 하다. 올해 노벨상 수상자 3명은 그 중에서도 가장 악명 높고 피해가 컸던 기생충 질병들에 대한 혁신적인 치료법을 개발했다.
윌리엄 캠벨 박사와 오무라 사토시 박사는 회전사상충증과 림프사상충증의 유병률을 획기적으로 낮출 뿐 아니라 다른 기생충 질병의 확산 저지에도 큰 영향을 미친 존재인 Avermectin을 발견해냈다. 투유유 박사는 원생동물에 의한 질병인 말라리아 환자의 치사율을 현저하게 낮춰주는 약인 Artemisinin을 발견했다.
이 2개의 발견은 각각 기생충 질병으로 인해 매년 고통받고 있는 수억 명의 사람들의 삶을 나아지게 할 강력한 수단을 제공해주었다. 인류의 건강 수준 향상과 고통의 감소라는 측면에서 이 발견은 값을 매길 수 없을 만큼 귀중한 결과이다.”
이에 대해 학부생이 이해한 바에 따라 풀어서 설명하자면 다음과 같다.
위의 그림1에서 푸른색이 이 3개의 질병이 유행하는 지역이고, 각 질병의 대략적인 증상을 그림을 통해 표현되고 있다.
오무라 박사는 미생물학자이고, 스트렙토마이신과 같은 항균 자연물질을 정제에 있어서 전문가였다. 위의 그림1과 같이 오무라 박사는 땅에서 사는 균종 일부를 각각 분리해내어 50개 가량의 항균 물질을 분비하는 균을 찾아내었다. (Streptomyces avervitilis이 포함되어 있었음.)
기생충학 전문가인 캠벨 박사는 균들을 받아 배양하던 도중 한 종의 배양균들이 축산동물과 애완동물에게 뛰어난 항기생충 효과를 보이는 것을 발견해냈고, 이를 정제하여 Avermectin이라는 이름을 붙이게 된다. Avermectin은 일련의 화학 반응을 통해 더 효과적인 화합물인 Ivermectin이 되고, 이는 사람의 몸에 기생하는 기생충 유충(microfilaria)를 효과적으로 죽이고 기생충 감염을 획기적으로 줄인다는 것을 발견해냈다. 두 과학자의 발견으로 인하여 기생충 질환에 효능이 뛰어난 새로운 계열의 약물이 추가될 수 있었다.
말라리아는 기존에 클로로퀴닌이나 퀴닌으로 치료하는 것이 전통적인 치료방법이었으나, 현재로서는 그렇게 뛰어난 성과를 올리고 있지는 못하는 실정이다. 투유유 박사는 전통 의학에서 말라리아에 효과가 있는 성분을 찾기 위하여 다양한 약초들로 광범위한 스크리닝을 실시하였고, 그러던 중 Artemisia annua라는 유력한 후보군을 찾게 된다. 이후 추가적인 실험을 통해 이 식물의 특정 성분이 말라리아 기생충에 감염된 동물 및 사람에게 굉장히 효과적이라는 것을 발견하게 된다. 식물의 이름을 따 이 성분을 Artemisinin이라고 이름 붙였고 이를 통해 말라리아 원충의 발달 과정 중 초기에 작용하여 빠르게 사멸시키는 새로운 계열의 약물을 환자들에게 사용할 수 있게 되었다.[4]
[1] “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019 – Press release.” The Noble Price. Last modified Oct 7, 2019, accessed Oct 1, 2020, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/
2 “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019 – Advanced information.” The Noble Price. Last modified Oct 8, 2019, accessed Oct 1, 2020, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/advanced-information/
1 “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 – Press release.” The Noble Price. Last modified Oct 1, 2018, accessed Oct 1, 2020, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/
2 “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 – Advanced information.” The Noble Price. Last modified Oct 8, 2018, accessed Oct 8, 2020, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/advanced-information/
[3] “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012 – Press release.” The Noble Price. Last modified Oct 8, 2012, accessed Oct 1, 2020, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/press-release/
2 “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012 – Advanced Information.” The Noble Price. Last modified Oct 8, 2012, accessed Oct 1, 2020, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/advanced-information/
[4] “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015 – Press release.” The Noble Price. Last modified Oct 5, 2015, accessed Oct 1, 2020, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2015/press-release/
2 2 “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015 – Advanced Information.” The Noble Price. Last modified Oct 6, 2015, accessed Oct 1, 2020, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/advanced-information/